抑郁、双相障碍患者的昼夜节律紊乱｜最佳临床研究证据
临床工作常见抑郁，双相障碍患者生物节律紊乱，紊乱的睡眠节律，从长期来看，对于疾病的长期管理存在显著的负面影响。
下文基于此进行文献梳理，重点落实在如何通过有效干预（药物治疗、心理治疗、光照疗法、生理节律治疗等），调整符合社会节律的生物作息，避免睡眠被剥夺或嗜睡，从而实现双相障碍的长期管理。
01
关于昼夜节律
“生物钟”在我们日常生活中是一个很常见的概念。紊乱且不规律的睡眠作息和各种心理障碍密切相关，临床工作中经常发现睡眠节律偏晚睡晚起型的患者容易表现出心理障碍。睡眠节律一般分为早睡早起，中间型，晚睡晚起型。
而目前的研究发现，越是偏晚睡晚起型的睡眠节律，越是容易产生情绪障碍和心理问题，大量研究可以证实晚睡晚起型的睡眠节律和抑郁之间存在显著相关，倾向于晚睡晚起的个体，体验到更多的思维反刍，思维反刍在抑郁和晚睡型睡眠节律之间起中介作用。
双相障碍的青少年群体，睡眠节律紊乱，偏晚睡晚起的多，目前的研究发现，越是偏晚睡晚起型的双相障碍的个体，在5年的跟踪研究中更多的体验的是抑郁症状，而非躁狂或轻躁狂发作。
因此针对双相和情绪障碍的个体，睡眠节律的干预对于症状的改善和疾病的长期管理有着重要的作用和意义。
下面是美国基础医学研究所发布的青少年昼夜节律图，可以作为我们各时段生理活动的简易参考[1]：
从昼夜节律涉及多种生理过程这一点就不难看出，它对我们的生理与心理健康而言至关重要。
昼夜节律紊乱是双相障碍的核心特征[2]，与双相障碍的整个病程息息相关：昼夜节律紊乱可能是双相障碍首次发病、功能障碍以及双相抑郁复发的预测因子；昼夜节律紊乱与双相抑郁症状的严重程度间存在相关；研究发现紊乱的睡眠节律显著影响个体的情绪与社会功能，并能正向预测双相患者的症状严重程度。
因此从疾病的长期管理而言，稳定的生理作息和节律对双相障碍的长期管理有着重要的作用和意义。
02
为什么双相障碍中
容易出现昼夜节律紊乱
（1）生物钟基因（clock genes）
多项研究已经证明生物钟基因与双相障碍的病理生理学与临床过程相关，包括CLOCK，GSK3-β，ARNTL，NR1D1， PER1，PER3，CRY2以及TIMELESS基因[3]。
动物模型中的发现支持了生物钟基因在双相障碍中的作用。首先：Roybal等人[4]发现Clock基因突变的小鼠展现出的行为异常与人类躁狂症状惊人的相似：对奖赏刺激的偏好增加、活动度增加、睡眠需求减少、兴奋以及危险行为等。
于是研究者们给予实验小鼠双相障碍一线药物锂盐（一种心境稳定剂，可有效治疗躁狂）进行治疗，结果发现较大剂量或长期的锂盐治疗可恢复Clock基因突变小鼠的异常行为。
因此，生物钟基因突变的小鼠展现了类似人类躁狂的表现，说明生物钟基因在双相障碍病理生理学中具有一定地位。
此外，Benedetti等人[5]也发现CLOCK基因与双相障碍临床特征有关。研究针对生物钟基因等位变异（CLOCK 3111 T/C SNP）对39名当前抑郁发作的双相I型住院患者的影响，发现与T/T纯合子相比，T/C变异基因携带患者的抑郁程度类似，但夜间活动水平更高，睡眠相位延迟（平均每晚79分钟）且夜间睡眠时间较少（平均每晚少75分钟）。
（2）睡眠
睡眠作为昼夜节律中的重要组成部分，在昼夜节律与双相障碍关系间发挥了巨大作用。双相障碍患者在急性发作期间往往存在睡眠需求减少（躁狂）、失眠或嗜睡（抑郁）等问题。
而即便是在正常情绪状态下的双相障碍患者，睡眠问题仍然存在。
Rocha，Neves和Corrêa[6]将105名双相障碍（BD）患者与104名健康被试的睡眠质量进行了对比，结果显示82.9%的情绪正常双相患者睡眠质量糟糕，其中BD患者的睡眠潜伏期（准备睡觉到睡着所需的时间）、睡眠效率（睡眠时间/躺在床上的时间）以及睡眠干扰方面存在的异常比例均高于健康对照组，日间功能则低于健康对照组。
（3）生理时钟类型（chronotype）
目前的研究表明：“早睡早起”的生理作息通常在学校的的学业表现更好，与个性特征中的宜人性和尽责性显著正相关。
双相患者生理时钟
双相患者通常存在夜晚型偏好，在青少年与成年患者中更普遍。一项关于BD睡眠类型与昼夜节律的元分析[7]纳入42项研究，共3432名BD患者，其中35.7%（15项）的研究对BD患者的睡眠类型进行了评估，结果显示与对照组相比，夜晚型在双相患者中更常见。
Ng等人[8]对98名双相患者评估了夜晚型对双相患者的影响，结果显示夜晚型与较严重的睡眠觉醒障碍，更不健康的饮食习惯，更糟糕的生活质量、人际关系以及睡眠相关的认知与行为功能失调显著相关。
Takaesu等人[9]对双相患者的昼夜节律睡眠-觉醒障碍患病率进行了研究，结果显示32.4%的BD患者符合昼夜节律睡眠-觉醒障碍CRSWD标准，说明双相患者存在昼夜节律睡眠-觉醒障碍CRSWD的比例相当高。
CRSWD类型包括：睡眠相位较正常时间前移或后移、不规则睡眠/觉醒、非24小时睡眠/觉醒周期以及未特定的昼夜节律睡眠/觉醒障碍。以下是BD患者的睡眠相位图，大部分属于睡眠时相后移综合征（严重的夜猫子）：
（4）褪黑素（Melatonin）分泌
褪黑素是一种由松果体分泌的激素，遵循昼夜节律，主要由视网膜神经纤维介导（下图为褪黑素分泌生理机制[10]）。
褪黑素具有催眠和增强睡眠倾向的作用，随着年龄的增长，个体在夜间分泌的褪黑素浓度会逐渐降低。正常人一天中的褪黑素分泌过程在光照下会被抑制，在黑暗下则被激活。其浓度一般在午夜到达峰值，约为白天的10倍[11]。
与单相抑郁相比，双相障碍患者夜间褪黑素分泌水平较低、时间推迟。Robillard等人[12]对32名15-30岁因显著抑郁症状求医的心境障碍患者（单相抑郁18人，双相14人）进行研究后发现，大部分患有心境障碍的年轻患者（青春期与成年早期）存在夜间褪黑素分泌减少与延迟，且双相障碍比单相抑郁更为突出。
03
聚焦于昼夜节律的双相障碍干预
昼夜节律是双相障碍的核心特征，与双相障碍的发病、症状、功能以及复发均相关，因此昼夜节律的稳定性应作为双相障碍急性发作期间以及长期管理的重要治疗目标[13]。围绕上文列出的双相障碍昼夜节律紊乱特征，目前聚焦于昼夜节律的干预策略主要包括：
药物治疗（锂盐、褪黑素）、心理治疗（人际与社会节律疗法IPSRT、认知行为疗法CBTI-BP）以及其他物理手段（光照/黑暗、蓝光。
药物治疗
（1）锂盐
锂盐作为一种情绪稳定剂，是双相一线治疗药物，可预防双相发作（血浆浓度0.4-1.0 mmol/L单药治疗有效率59%/联合丙戊酸盐750-1250mg治疗有效率59%）[14]，不过锂盐稳定情绪的机制目前还不明确。
至于锂盐与昼夜节律的相关研究，目前大致分为：
锂盐与睡眠。一项锂盐对缓解期双相患者的睡眠与生理时钟类型影响的研究显示，与未接受锂盐治疗的患者相比，接受锂盐治疗的正常情绪双相I型患者的睡眠效率更高、睡眠时间更长。在睡眠质量、睡眠持续时长以及夜间镇静剂使用频率方面，对女性的治疗效果更好[15]；
锂盐通过影响SCN调节昼夜节律：锂盐的公认作用之一在于延长昼夜节律周期，可作用于视交叉上核（SCN），延长SCN神经活动并增强SCN中的PER2::LUC振幅，从而矫正双相患者的节律前移（推迟睡眠-觉醒和体温节律）与减弱，进而有望达到稳定情绪的目的[16]；此外，锂盐还可能调节体温与光敏感性等行为与分子节律，比如作用于SCN与松果体通路，促进褪黑素的分泌[17]。
锂盐影响生物钟基因的表达：一项元分析显示[17]，锂盐的作用机制可能与上文提过的生物钟基因有关（比如NR1D1, PER2, ARNTL等），通过影响这些基因的表达，从而影响个体的生物节律
（2）褪黑素
褪黑素不仅参与个体睡眠节律，还参与情绪调节过程，因此目前的研究主要将阿戈美拉汀或雷美替胺这两种褪黑激素受体激动剂作为干预双相昼夜节律失调和睡眠-觉醒周期紊乱的辅助药物，其作用机制均为对视交叉上核的MT1和MT2受体发挥作用，进而促进睡眠。但这两种药物在临床实验中的有效性都没有达到一致效果，不同的研究存在不一致的结论[3,18]。
比如两项初步开放式研究分别针对双相I型和II型患者使用每天25mg的阿戈美拉汀作为锂盐或丙戊酸盐的辅助药物进行治疗，结果均显示有效[19,20]。
然而最近一项随机双盲研究对比了阿戈美拉汀与安慰剂作为双相I型抑郁的情绪稳定辅助治疗的有效性，结果显示无论是8周的急性治疗还是44周的持续性治疗，两者均未显示出统计学差异。也就是说，阿戈美拉汀作为辅助药物并不比安慰剂有效[21]。
心理治疗
一、人际与社会节律疗法（IPSRT）
Ellen Frank开发了一种人际与社会节律疗法，这是一种循证治疗，可有效帮助情绪障碍患者管理生活，显著延缓情绪发作，提高患者日常生活规律并改善职业功能[22]。Ellen Frank在其《Treating Bipolar Disorder: a Clinician's Guide to Interpersonal and Social Rhythm Therapy》一书中提到，人际与社会节律疗法本质上是对慢性复发疾病的预防疗法，主要目标在于预防障碍再次发作或至少延长障碍发作间的间隔。确定了双相患者障碍发作的三种途径：
①药物治疗不依从；
②压力性生活事件（尤其是人际冲突与社会角色转变）
③社会节律紊乱。
因此该疗法针对这三类问题进行治疗[23]。
治疗基本成分：管理情绪症状与减少人际问题。当人际与社会节律疗法IPSRT作为一种急性治疗时，其目标是改善情绪症状并解决与当前心境发作关系最密切的人际问题；而作为预防性治疗时，旨在帮助患者保持良好的心境状态，并改善患者人际生活与社会角色功能。
①初始阶段：
通常需要3-5次咨询。主要回顾患者病史，梳理患者社会节律中断、人际问题或社会角色转变与心境发作间的关联模式。对患者进行双相障碍、日常活动的稳定对于心境维护的重要性等心理教育。利用人际关系量表和社会节律量表评估患者人际关系质量与社交活动的规律性。
然后，治疗师与患者从五个方面的人际与社会节律问题中共同选择一个作为治疗重点，包括：患者未走出的悲伤（丧亲等）；角色转变（婚姻-离婚、成为父母）；角色争端（与配偶或父母起冲突）以及人际关系矛盾（持续的社交隔离等）。
社会节律量表可用于评估社交活动规律，记录并跟踪起床、第一次与他人交流、开始工作、学习或做家务、吃晚饭以及就寝等日常活动的准确时间。
②中间阶段：
通常每周一次，建立良好治疗联盟后可改为每月两次或每月一次。侧重于调整社会节律和干预重点人际关系问题。利用社会节律量表评估患者参与社交活动的数量以及活动对情绪的影响，患者与治疗师共同规划如何通过增加某些行为矫正来保证日常活动的规律性（什么时候做什么事）。
可运用的策略包括：
鼓励患者建立适宜的睡眠卫生习惯，形成有规律的睡眠-觉醒周期（设置规律的起床和睡觉时间；避免咖啡因或其他刺激干扰睡眠；不在床上看电视、做作业或其他睡觉以外的事；起床时间与日间工作学习时间一致，同步生物钟）
保证三餐规律（前一天计划好第二天吃什么；为坚持进食习惯，可在需要时摄入零食）
鼓励药物依从性并固定服药时间（用手机或闹钟提醒自己吃药）
使用社会节律量表检测社交互动的频率与强度（记录社交时间并适当调整以形成规律）
尽量减少社交互动的过度刺激（避免频繁的party或过度兴奋活动；必要时休息几天）
利用行为激活解决抑郁情绪（参与令人愉快且获得掌控感的活动；聚焦于小的、可达成的目标来帮助自己参与其他活动，比如加入篮球队之前先开始慢跑）
识别具有帮助或负面影响的人际活动（花时间和那些给予自己支持且稳定的人在一起；减少与那些具有破坏性的人在一起的时间）
二、认知行为疗法（CBTI-BP）
Harvey等人[24]开发了一种专门针对双相障碍失眠的认知行为疗法（CBTI-BP），该疗法聚焦于双相障碍I型缓解期患者的睡眠与昼夜节律功能障碍，将人际与社会节律疗法（IPSRT）、生物钟疗法（chronotherapy）和动机性访谈（chronotherapy）中的成分进行整合，结果显示该疗法可降低复发风险并改善睡眠与双相障碍部分功能。
三、光照/黑暗疗法
光照/黑暗疗法基于双相障碍患者当前所处的情绪状态，通过调节在光照下的暴露对患者的昼夜节律紊乱进行干预。
目前研究认为，蓝光在同步人类昼夜节律方面的作用最强，在夜间或睡前暴露在低水平蓝光或明亮光线下可能会抑制褪黑素分泌，引起神经生理觉醒，进而影响睡眠和扰乱昼夜节律[25]。
（1）强光疗法
在正午给予双相抑郁患者强光照射，或许有助于改善患者抑郁症状与睡眠节律。
正午照射优于晨光照射[26]。一项系列个案研究（n=9）将患有双相I型或II型的双相抑郁女性患者置于50 lux的红光下2周，而后接受7000 lux的光照疗法，每天15、30或45分钟，为期两周。其中四人接受晨光照射，剩余5人接受正午照射。结果显示晨光照射的4名被试中3名出现混合心境症状，正午照射的5名被试中有4人出现改善。
中午的明亮光线可促进褪黑素分泌节律提前并增加夜间褪黑激素生成[27]。随机对照实验针对两组被试分别提供一天的昏暗光照加连续三天的正午（11：00am-17:00pm）5000 lux强光照射和连续4天的昏暗灯光照射（小于200 lux），在第四天和第五天测量血浆褪黑素昼夜节律。结果显示，强光组的褪黑素开始分泌时间显著提前，且曲线面积显著大于昏暗光照条件。
中午的强光有助于双相抑郁患者症状减轻并提高缓解率[28]。一项随机对照研究将双相I型或II型的抑郁成年患者随机分配到中午照射7000 lux（照明单位）明亮白光的实验组（n =23）或昏暗红光安慰剂组（n =23），为期6周。结果明亮白光组被试的抑郁缓解率显著高于安慰剂组（68.2% vs 22.2%），抑郁得分显著降低。
（2）蓝光阻断
蓝光阻断疗法可作为黑暗疗法中的一种途径，通过在夜间减少蓝光照射矫正患者睡眠延迟问题，比如晚间减少含蓝光的发光或电子设备使用，或佩戴抗蓝光眼镜。
在电子与发光设备在夜间盛行的今天，抗蓝光眼镜是一种安全、经济且实用性高的调节睡眠延迟的手段[25]。研究将失眠患者分为就寝前佩戴抗蓝光的琥珀色隐形眼镜的实验组与佩戴透明隐性的对照组，两组均连续7晚就寝前2小时佩戴眼镜，结果显示佩戴抗蓝光眼镜的患者的醒来时间显著延迟，平均主观睡眠时间、总体睡眠质量等测量显著高于透明镜片佩戴组。
针对23名接受正常治疗的双相躁狂患者（12名实验组，11名对照组）进行随机对照实验，实验组被试每晚6点至第二天早上8点佩戴蓝光眼镜作为辅助治疗，对照组佩戴透明镜片眼镜，为时7天（睡前关门时可取下眼镜，如果在上午8点前开灯则需佩戴），每天通过杨氏躁狂量表对被试躁狂症状进行监测。结果显示两组被试在杨氏躁狂量表上的得分在干预第三天开始就显示出显著差异，躁狂某些症状从第一晚后就开始减弱，因此抗蓝光可作为有效辅助治疗[29]。
四、生物钟疗法（chronotherapy）
如何调整生理时钟类型（猫头鹰型-百灵鸟型）
如果你不满意自己现在的生理时钟类型怎么办呢？如果这样的生理时钟类型给你的婚姻、家庭或者工作带来了困扰怎么办？如果是这样的情况，尤其是猫头鹰类型的个体，可以考虑通过以下方法来改善目前的情况：
1、起床后哪怕你不饿，也要一份吃富含蛋白质的早餐。让你的消化和睡眠-觉醒循环同步，这样就能让你在前半天里保持清醒和精力充沛。
2、下午三点后不要再喝咖啡或者其他含咖啡因的饮料。
3、将晚餐时间提前，这样睡前就能有三个小时的时间进行消化，方便入睡且有助于调整昼夜节律，从而让你从猫头鹰型转变为蜂鸟型。
4、碳水易于消化且具有镇静作用，可作为晚餐的重点。
5、睡前至少提前一小时关闭手机铃声、邮件和短信提醒。夜猫子的朋友通常也是夜猫子，所以要提前告知朋友，以免他们联系不到你时感到被冷落了。
6、把锻炼的时间安排在中午或晚饭前，而不要放在夜间。晚上需要平静而不是能量唤醒。
7、晚上不要选择那些让你精神振奋或不由自主集中注意力的电视节目或网络活动。
8、晚上把房间的灯光调暗但令人舒适的程度（如果你用的是不可调节的高功率白炽灯，可以考虑换成可调节式灯泡）。
9、夜间将电视或其他电子屏幕亮度调暗到舒适程度，不要过亮。
10、你可以在秋冬和春天的时候把房间窗帘拉起来睡觉，这样你就能捕捉到自然时间的天亮或天黑讯号（当然还要看你所生活的地区，而且夏天的时候天亮得格外早天黑得晚，或许并不会对你有好处，反而延迟了你的生物钟，让你越来越像夜猫子）。
如果上面提供的方法还不足以让你有所改变，或许你应该考虑一下更直接的生物钟疗法（chronotherapy）来改变你当前的睡眠类型。
针对“双相夜猫子”的生物钟治疗重置睡眠时间[30]
生物钟疗法（chronotherapy）作为设置睡眠时间的一种有效途径，是指在连续几天内推迟入睡几个小时。但这种推迟是指睡觉时间在前一天的基础上再推迟几小时，睡眠周期在24小时内不断移动，相比于提前入睡，推迟睡眠显然更容易。
举个例子，如果你有睡眠相位后移，你目前睡觉的时间是凌晨3点，而你真正希望的睡眠时间是晚上11点。
那么你就可以按照下面的时间疗法步骤来调整自己的入睡时间：
第一天：早上6点睡觉
第二天：上午9点睡觉
第三天：中午12点睡觉
第四天：下午3点睡觉
第五天：下午6点睡觉
第六天：晚上9点睡觉
第七天及以后：晚上11点睡觉
这样的安排不仅要严格遵守，通常还有必要在医院这样的控制环境下进行接受生物钟治疗。有些情况下，可能还要在每天的睡觉时间间隔上做一些调整，比如把就寝时间提前一到两个小时。此外，一点小的变故或中断都可能导致你变回到原来的生理时钟类型，因此新的睡眠周期一旦建立起来，就应当严格遵守。
昼夜节律对个体生理与心理健康意义重大，受到基因、生理时钟、激素以及环境因素影响。昼夜节律障碍是双相障碍患者的核心特征，聚焦于昼夜节律的治疗或许对双相障碍而言效果显著。因此双相障碍除必要的药物治疗外，可以考虑将聚焦于昼夜节律的心理治疗以及其他物理治疗作为辅助手段。
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